Los investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (CHOP por sus siglas en ingles) han desarrollado un nuevo algoritmo que, por primera vez, ha identificado un espectro de mutaciones en la porción no codificante del genoma humano en cinco grandes cánceres pediátricos.

El estudio, que se publicó en Science Advances, utilizó el algoritmo para analizar las mutaciones y los perfiles de expresión génica de más de 500 pacientes pediátricos con cáncer, a fin de elaborar una lista completa de mutaciones potencialmente cancerígenas.

"Las mutaciones no codificantes son muy importantes porque la porción no codificante del genoma suele regular la forma en que se activan y desactivan los genes, de forma muy parecida a un interruptor de control, lo que tiene implicaciones para el crecimiento descontrolado que se produce en el cáncer", dijo el Dr. Kai Tan, profesor de pediatría en el Hospital Infantil de Filadelfia y autor principal del estudio.

"Las mutaciones no codificantes son muy importantes porque la porción no codificante del genoma suele regular la forma en que se activan y desactivan los genes, de forma muy parecida a un interruptor de control, lo que tiene implicaciones para el crecimiento descontrolado que se produce en el cáncer", dijo el Dr. Kai Tan, profesor de pediatría en el Hospital Infantil de Filadelfia y autor principal del estudio.

"Sin embargo, estas regiones también son difíciles de estudiar, y nuestro conocimiento sobre ellas no está tan desarrollado como el de las regiones codificantes. Nuestro modelo computacional ha identificado un conjunto de objetivos en los cánceres pediátricos que esperamos estudiar más a fondo y eventualmente pasar a la práctica clínica".

Los investigadores desarrollaron una herramienta de computación llamada PANGEA (predictive analysis of noncoding genomic enhancer) para analizar las mutaciones no codificantes y su impacto en la expresión de los genes en más de 500 pacientes de cáncer pediátrico que tenían cinco tipos principales de cáncer pediátrico: Leucemia linfoblástica aguda de células B (B-ALL), leucemia mieloide aguda (LMA), neuroblastoma, tumor de Wilms y osteosarcoma. PANGEA identificó todos los tipos de mutaciones que se asocian con cambios en la expresión de los genes, incluyendo variantes de un solo nucleótido, pequeños indeles, variaciones en el número de copias y variantes estructurales.

Los estudios anteriores sobre mutaciones no codificantes se han centrado en las variantes de un solo nucleótido y los "small indels", que son inserciones o supresiones de bases en el genoma de longitud relativamente corta.

Sin embargo, las variantes estructurales son regiones del ADN de tamaño mucho mayor - 1 kilobase o más - una cualidad que las hace más difíciles de identificar pero también más propensas a contribuir a los cambios en la regulación de los genes que conducen al cáncer.

Utilizando PANGEA, los investigadores encontraron que las variantes estructurales son de hecho la causa más frecuente de mutaciones potencialmente cancerígenas e identificaron 1.137 variantes estructurales que afectan a la expresión de más de 2.000 genes en los cinco tipos de cáncer pediátrico.

Al analizar los datos, los investigadores descubrieron que las mutaciones codificantes y no codificantes afectan a distintos conjuntos de genes y vías, lo que probablemente se deba a las distintas ubicaciones genómicas de estos dos tipos de genes.

Los investigadores descubrieron que los genes que intervienen en el metabolismo -cuyo recableado es una característica del cáncer- se ven afectados con mayor frecuencia por mutaciones no codificantes. Sin embargo, no está claro hasta qué punto las mutaciones no codificantes facilitan la reconfiguración del metabolismo en los cinco tipos de cáncer que los investigadores estudiaron.

"Nuestros resultados destacan la necesidad de un análisis comparativo de las mutaciones codificantes y no codificantes, que podría revelar nuevos genes y vías relacionadas con el cáncer", dijo Tan. "Identificar mutaciones putativas es un punto de partida que facilitará el trabajo experimental para validar estas predicciones".

Fuente: Hospital Infantil de Filadelfia