A medida que las células cancerosas evolucionan, muchos de sus genes se vuelven hiperactivos mientras que otros son rechazados.
Estos cambios genéticos pueden ayudar a que los tumores crezcan sin control y se vuelvan más agresivos, se adapten a las condiciones cambiantes y finalmente, lleven al tumor a hacer metástasis y a propagarse a otras partes del cuerpo.

Los investigadores del MIT y de la Universidad de Harvard han trazado ahora una capa adicional de control que guía esta evolución: una serie de cambios estructurales en la "cromatina", la mezcla de proteínas, ADN y ARN que conforma los cromosomas de las células.

En un estudio sobre tumores pulmonares en ratones, los investigadores identificaron 11 estados de cromatina, también llamados estados epigenómicos, por los que pueden pasar las células cancerosas a medida que se vuelven más agresivas.  "Este trabajo proporciona uno de los primeros ejemplos del uso de datos epigenómicos de una sola célula para caracterizar de forma exhaustiva los genes que regulan la evolución de los tumores en el cáncer", dice Lindsay LaFave, postdoctora del MIT y principal autora del estudio.

Además, los investigadores demostraron que una molécula clave que encontraron en los estados celulares tumorales más agresivos también está vinculada a formas más avanzadas de cáncer de pulmón en los seres humanos, y podría utilizarse como biomarcador para predecir los resultados de los pacientes.  Tyler Jacks, director del Instituto Koch de Investigación Integral del Cáncer del MIT, y Jason Buenrostro, profesor adjunto de células madre y biología regenerativa de la Universidad de Harvard, son los autores principales del estudio, que aparece en la revista Cancer Cell.

Control epigenómico

Si bien el genoma de una célula contiene todo su material genético, el epigenoma desempeña un papel fundamental en la determinación de cuáles de estos genes se expresarán.  El genoma de cada célula tiene modificaciones epigenómicas - proteínas y compuestos químicos que se unen al ADN pero no alteran su secuencia.

Estas modificaciones, que varían según el tipo de célula, influyen en la accesibilidad de los genes y ayudan a que una célula pulmonar sea diferente de una neurona, por ejemplo.  También se cree que los cambios epigenómicos influyen en la progresión del cáncer.

En este estudio, el equipo del MIT/Harvard se propuso analizar los cambios epigenómicos que ocurren cuando los tumores pulmonares se desarrollan en ratones.  Estudiaron un modelo de adenocarcinoma de pulmón en ratones, que es el resultado de dos mutaciones genéticas específicas y que recapitula de manera muy cercana el desarrollo de los tumores de pulmón humanos.

Utilizando una nueva tecnología para el análisis del epigenoma unicelular que Buenrostro había desarrollado previamente, los investigadores analizaron los cambios epigenómicos que se producen a medida que las células tumorales evolucionan desde las primeras etapas hasta etapas posteriores más agresivas.  También examinaron las células tumorales que habían hecho metástasis más allá de los pulmones.

Este análisis reveló 11 estados diferentes de la cromatina, basados en la localización de las alteraciones epigenómicas y la densidad de la cromatina.  Dentro de un mismo tumor, podría haber células de los 11 estados, lo que sugiere que las células cancerosas pueden seguir diferentes vías evolutivas.  Para cada estado, los investigadores también identificaron los cambios correspondientes en el lugar donde los reguladores de genes llamados factores de transcripción se unen a los cromosomas.

Cuando los factores de transcripción se unen a la región promotora de un gen, inician la copia de ese gen en ARN mensajero, controlando esencialmente qué genes están activos.
Las modificaciones de la cromatina pueden hacer que los promotores de genes sean más o menos accesibles a los factores de transcripción.

"Si la cromatina está abierta, un factor de transcripción puede unirse y activar un programa genético específico", dice LaFave. "Estábamos tratando de entender esas redes de factores de transcripción y luego cuáles eran sus objetivos de abajo."

A medida que la estructura de la cromatina de las células tumorales cambiaba, los factores de transcripción tendían a dirigirse a los genes que ayudarían a las células a perder su identidad original como células pulmonares y a diferenciarse menos.  Con el tiempo, muchas de las células también adquirieron la capacidad de abandonar sus ubicaciones originales y sembrar nuevos tumores.

Gran parte de este proceso fue controlado por un factor de transcripción llamado RUNX2. En las células cancerosas más agresivas, RUNX2 promueve la transcripción de genes para las proteínas que son secretadas por las células.

Estas proteínas ayudan a remodelar el entorno que rodea al tumor para facilitar el escape de las células cancerosas.

Los investigadores también encontraron que estas células tumorales agresivas y premetastásicas eran muy similares a las células tumorales que ya habían hecho metástasis.

"Esto sugiere que cuando estas células estaban en el tumor primario, en realidad cambiaron su estado de cromatina para parecer una célula metastásica antes de migrar al medio ambiente", dice LaFave. "Creemos que sufren un cambio epigenético en el tumor primario que les permite migrar y luego sembrar en un lugar distal como los nódulos linfáticos o el hígado".

Un nuevo biomarcador

Los investigadores también compararon los estados de cromatina que identificaron en las células tumorales de los ratones con los estados de cromatina observados en los tumores pulmonares humanos.

Encontraron que el RUNX2 también era elevado en los tumores humanos más agresivos, sugiriendo que podría servir como un biomarcador para predecir los resultados de los pacientes.

"El estado positivo de RUNX era muy predictivo de una mala supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón humano", dice LaFave. "También hemos mostrado lo contrario, donde tenemos firmas de estados tempranos, y predicen un mejor pronóstico para los pacientes. Esto sugiere que se pueden usar estas redes reguladoras de genes unicelulares como módulos de predicción en los pacientes".

RUNX también podría ser un blanco potencial de drogas, aunque tradicionalmente ha sido difícil diseñar drogas que apunten a los factores de transcripción porque usualmente carecen de estructuras bien definidas que puedan actuar como sitios de acoplamiento de drogas.

Los investigadores también están buscando otros objetivos potenciales entre los cambios epigenómicos que identificaron en estados celulares tumorales más agresivos.

Estos objetivos podrían incluir proteínas conocidas como reguladores de la cromatina, que son responsables de controlar las modificaciones químicas de la cromatina.

"Los reguladores de la cromatina son más fáciles de atacar porque tienden a ser enzimas", dice LaFave. "Estamos usando este marco para tratar de entender cuáles son los objetivos importantes que están impulsando estas transiciones de estado, y luego cuáles son objetivos terapéuticos".

Fuente: Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT)