El receptor de andrógenos es el principal impulsor de la iniciación y el crecimiento del cáncer de próstata, la segunda causa de muerte en los hombres.

Con el fin de comprender mejor cómo funciona el receptor de andrógenos en el cáncer, los investigadores de la Facultad de Medicina de Baylor realizaron estudios exhaustivos de la estructura tridimensional del receptor.

Los hallazgos revelaron la estructura de un sitio en el receptor que parece estar en el centro de su acción, llamado el dominio N-terminal, donde interactúa con co-activadores que aumentan la actividad y que juntos regulan la expresión genética que impulsa el cáncer de próstata.

El estudio, publicado en la revista "Molecular Cell", ofrece nuevos conocimientos para el diseño de futuros tratamientos para esta devastadora condición.

El receptor de andrógenos

"El receptor de andrógenos se une a y media los efectos de la hormona androgénica testosterona. El receptor se encuentra en varios tejidos de hombres y mujeres, incluidos el músculo esquelético, el corazón y los sistemas nervioso y reproductivo", dijo el Dr. Ping Yi, primer autor y profesor adjunto de biología molecular y celular en Baylor. "En los machos, el receptor de andrógenos contribuye al desarrollo de las características sexuales, y tanto en los machos como en las hembras también regula el crecimiento del cabello y el impulso sexual".

Estudios anteriores habían demostrado que cuando el receptor de andrógenos se une a la testosterona, el complejo molecular resultante viaja al núcleo de la célula donde interactúa con el ADN, activando o desactivando los genes según sea necesario para regular el desarrollo y el crecimiento.

Para llevar a cabo su actividad, el receptor de andrógenos también se une a los coactivadores y otras moléculas que promueven su función reguladora de los genes.

Sin embargo, se desconoce cómo se reúnen todas estas moléculas en un complejo funcional con el receptor de andrógenos.

"El receptor de andrógenos impulsa el cáncer de próstata", dijo el autor corresponsal, el Dr. Bert O'Malley, canciller y ex presidente durante mucho tiempo del Departamento de Biología Molecular y Celular de Baylor. "Para tratar este cáncer de manera efectiva, necesitamos entender mejor cómo funciona el receptor de andrógenos. En este estudio, revelamos por primera vez la estructura tridimensional completa del complejo co-activador del receptor de andrógenos, al interactuar con el ADN."

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Antes de este estudio, los investigadores sólo tenían una idea parcial de la estructura tridimensional del receptor de andrógenos.

Les faltaba una parte llamada el dominio N-terminal, que la evidencia bioquímica sugería que podría ser crucial para su actividad.

Resolver la estructura completa del receptor ayudaría a entender por qué el dominio N-terminal es clave para la actividad del receptor.

"La microscopía crioelectrónica nos permite ver cómo es el dominio N-terminal del receptor de andrógenos, cómo se organiza la proteína y cómo este y otros dominios individuales contribuyen a la proteína co-activada y a su función", dijo Yi, miembro del Centro Integral de Cáncer Dan L Duncan de Baylor.

Los investigadores descubrieron que el dominio N-terminal al principio del receptor de andrógenos es donde se unen los co-activadores, activando el complejo que impulsa el cáncer de próstata.

Este hallazgo contrastaba con lo que los mismos investigadores habían descubierto para el receptor de estrógeno, que es uno de los principales impulsores del cáncer de mama.

El andrógeno y los receptores de estrógeno pertenecen a la misma familia de receptores nucleares de esteroides y comparten estructuras tridimensionales similares.

Sin embargo, a pesar de tener similitudes estructurales generales, en el receptor de estrógeno los co-activadores no se unen al dominio N-terminal al principio de la molécula, sino al dominio C-terminal al final de la molécula.

Este hallazgo tiene importantes implicaciones en la generación de medicamentos para el tratamiento del cáncer.

Implicaciones terapéuticas

"Los inhibidores de drogas de receptores de andrógenos que están actualmente disponibles para el tratamiento del cáncer de próstata se unen al dominio C-terminal, el cual encontramos que no es el principal sitio interactivo del receptor de andrógenos", dijo O'Malley. "Nuestro trabajo apoya firmemente la realización de más estudios para determinar el efecto que los fármacos dirigidos al dominio N-terminal del receptor androgénico tienen sobre el crecimiento del cáncer de próstata".

"Nuestro trabajo proporciona un punto de partida para comprender lo que está sucediendo a la máquina molecular del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata", dijo el autor co-responsable, el Dr. Zhao Wang, profesor asistente en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de Verna y Marrs McLean. "Nuestros hallazgos también generan un espacio terapéutico más amplio para el tratamiento no sólo del cáncer de próstata sino también de las enfermedades relacionadas, así como nueva información sobre los mecanismos básicos de regulación de la expresión genética".

Fuente: Baylor College of Medicine