Los científicos han revelado detalles del descubrimiento de un nuevo fármaco contra el cáncer que podría utilizarse para tratar una serie de tipos de cáncer, incluidos algunos cánceres de la sangre y tumores sólidos.

La droga, llamada fadraciclib, fue descubierta conjuntamente por científicos del Instituto de Investigación sobre el Cáncer de Londres, en colaboración con la empresa Cyclacel.

Ya se está probando en ensayos clínicos tempranos dirigidos a malignidades hematológicas selectas y tumores sólidos.

En una publicación en la revista PLOS One, un equipo de científicos de Cyclacel y de la Unidad de Terapéutica del Cáncer del Reino Unido de The Institute of Cancer Research (ICR) describen el descubrimiento del fadraciclib, anteriormente conocido como CYC065, y describen su mecanismo de acción y sus propiedades terapéuticas.

El fadraciclib es un inhibidor dual líder de dos proteínas cancerígenas de la familia de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK), CDK2 y CDK9.

Se diseñó mejorando las propiedades químicas de una droga inhibidora de CDK anterior de Cyclacel, llamada seliciclib, en la que habían colaborado anteriormente el ICR y Cyclacel.

Estas modificaciones de diseño estructural condujeron a una actividad 20 veces más potente contra las dianas CDK2 y CDK9 y un aumento equivalente de 30 veces en la potencia terapéutica contra un panel de células cancerosas humanas, así como un alto grado de selectividad frente a un amplio rango de otras 256 proteínas cinasas.

Los investigadores también proporcionan pruebas claras de que CDK2 y CDK9 se inhiben en las células cancerosas tratadas con fadraciclib, lo que conduce a la alteración de la expresión génica y a la muerte celular por apoptosis.

En la investigación publicada, que fue financiada en gran medida por Cyclacel, los investigadores también describen experimentos en células y ratones que demuestran el potencial de fadraciclib como tratamiento para la leucemia.

El equipo descubrió que el fadraciclib inhibía el crecimiento de los tumores de leucemia mieloide aguda humana que crecían en ratones inmunodeprimidos hasta en un 100%.

Un efecto particularmente importante que los investigadores observaron en las células cancerosas tratadas con fadraciclib fue una disminución profunda y sostenida de los niveles de MCL1, una proteína que participa en la supervivencia de las células cancerosas y en la resistencia a los medicamentos.

Para explotar más este efecto, evaluaron el fadraciclib en combinación con drogas que se dirigen a otras proteínas de supervivencia del cáncer y de resistencia a las drogas en la familia del BCL2 y observaron la actividad sinérgica contra el cáncer.

Los resultados son coherentes con un estudio de 2018 dirigido por investigadores del ICR que mostró la actividad beneficiosa similar de un análogo cercano de fadraciclib -molécula con una estructura similar que también surgió del programa de investigación en colaboración- en combinación con un fármaco dirigido al BCL2 contra las células cancerosas del intestino.

En el nuevo trabajo, los investigadores también encontraron una asociación entre la sensibilidad a fadraciclib y los niveles de las proteínas MCL1 y BCL2 en las células cancerosas, y también la presencia de copias "reorganizadas" de un gen llamado MLL (leucemia de linaje mixto), que a menudo es cooptado en los cánceres de sangre para impulsar la producción de otras proteínas cancerígenas.

Todos estos factores podrían ser probados en pacientes como potenciales biomarcadores para ayudar a seleccionar a los que más se beneficien de la droga, creen los científicos.

Además de la promesa en la leucemia, los investigadores observaron una actividad beneficiosa para el fadraciclib contra las células de cáncer de mama humano.

Esto se asoció nuevamente con una reducción en la expresión del MCL1 y el importante oncogén MYC.

Actualmente, el fadraciclib está siendo objeto de estudios clínicos de fase I como agente único en pacientes con tumores sólidos avanzados, y también en combinación con el inhibidor del BCL2 aprobado venetoclax en la leucemia linfocítica crónica recurrente o resistente al tratamiento y en la leucemia mieloide aguda o el síndrome mielodisplásico recurrente y resistente al tratamiento.

Fadraciclib es uno de los 20 candidatos a fármacos descubiertos por los científicos del ICR desde 2005, de los cuales 10 han entrado en ensayos clínicos, lo que convierte al ICR en el centro académico de mayor éxito en el descubrimiento de fármacos contra el cáncer en el mundo.

El coautor del estudio, el profesor Paul Workman, director ejecutivo del Instituto de Investigación del Cáncer de Londres, dijo: "Es emocionante llegar a la etapa en la que podemos revelar por primera vez la estructura química y la síntesis de fadraciclib y también describir sus propiedades terapéuticas, especialmente en modelos celulares y de ratones de la leucemia humana. Estos nuevos resultados forman parte del exitoso programa de investigación con nuestros socios de Cyclacel para descubrir y desarrollar inhibidores duales de CDK2/9 para el tratamiento del cáncer. En él se detallan las investigaciones que ya han dado lugar a ensayos clínicos de fadraciclib en varios tipos de cáncer, y esperamos que den lugar a nuevos tratamientos dirigidos a pacientes con leucemias y cánceres sólidos".

Spiro Rombotis, presidente y director general de Cyclacel Pharmaceuticals, dijo: "El documento fadraciclib es la culminación de una productiva colaboración de Cyclacel y el ICR en la biología del ciclo celular durante varios años. El principal objetivo de la colaboración era descubrir, desarrollar y caracterizar nuevos inhibidores de CDK transcriptoriamente activos con propiedades mejoradas respecto de las generaciones anteriores de esos medicamentos. Los resultados iniciales de los ensayos clínicos del fadraciclib como medicamento único en pacientes con cánceres avanzados han demostrado una respuesta parcial duradera, la contracción del tumor y la prueba de un mecanismo que justifica los esfuerzos de los científicos".

Fuente: The Institute of Cancer Research