Investigadores australianos han demostrado por primera vez que un nuevo fármaco utilizado para tratar a pacientes con cáncer de mama daña la reserva de óvulos inmaduros en los ovarios de los ratones.

Los autores del estudio, que se publica en Human Reproduction, una de las principales revistas de medicina reproductiva del mundo, dicen que el medicamento olaparib se está utilizando para tratar a mujeres jóvenes y mayores con cáncer de mama impulsado por mutaciones en los genes BRCA1/2, pero sin conocer su efecto sobre la fertilidad.

Su investigación muestra que el olaparib destruye una proporción significativa (36%) de los óvulos inmaduros que están contenidos en estructuras llamadas folículos primordiales.

Las mujeres nacen con un número finito de folículos en sus ovarios y durante su vida reproductiva algunos de los óvulos (u ovocitos) comenzarán a crecer hasta la etapa en la que se liberan de los ovarios y pueden ser fertilizados por el esperma.

Por lo tanto, una reducción en el almacenamiento de folículos debido al daño causado por el tratamiento del cáncer tiene el potencial de afectar la fertilidad de una mujer.

El olaparib no se ha utilizado en mujeres jóvenes el tiempo suficiente para ver cómo afecta a su fertilidad, por lo que este estudio en ratones es una indicación importante de sus efectos.

La primera autora del estudio, la Dra. Amy Winship, investigadora del Instituto de Descubrimiento de Biomedicina de la Universidad de Monash (Melbourne, Australia), dijo: "Aunque hay diferencias entre las especies, como el número de óvulos ovulados en un ciclo menstrual, hay muchas similitudes importantes que hacen del ratón un excelente modelo para estudiar el ovario humano. El almacenamiento de los folículos primordiales, y los procesos de activación, crecimiento y ovulación son todos iguales".

"La fertilidad es muy comúnmente pasada por alto en muchas pruebas de seguridad en estudios pre-clínicos en modelos animales y también en ensayos clínicos en humanos para nuevos medicamentos contra el cáncer. Pero sabemos que esta es una preocupación importante y válida de los pacientes jóvenes de cáncer y los sobrevivientes, particularmente porque las tasas de supervivencia de muchos cánceres están mejorando. Demostramos por primera vez que el olaparib es perjudicial para los óvulos inmaduros almacenados en los ovarios que darán lugar a los óvulos maduros necesarios para mantener la fertilidad y los niveles hormonales normales", añadió el Dr. Winship.

El olaparib inhibe la reparación del ADN al bloquear la acción de una familia de enzimas llamadas polimerasa (ADP-ribosa) o PARP, por lo que el fármaco se utiliza para evitar que las células cancerosas se reparen a sí mismas y sigan replicándose y creciendo.

En 2018, se aprobó el uso de olaparib en mujeres con cáncer de mama BRCA1/2 que se había extendido (metastatizado) a otras partes del cuerpo.

Un ensayo controlado aleatorio, OlympiA, está investigando actualmente su uso en mujeres con cáncer de mama BRCA1/2 temprano y potencialmente curable que aún no ha hecho metástasis.

Muchas de ellas serán mujeres jóvenes que aún no han formado o completado una familia.

Los investigadores administraron a los ratones una dosis única de quimioterapia (ciclofosfamida, doxorubicina, carboplatino o paclitaxel) o un placebo, seguido de una dosis diaria de olaparib o un placebo durante los siguientes 28 días.

Luego los ratones fueron asesinados humanitariamente y los investigadores contaron el número de folículos primordiales y folículos en crecimiento en los ovarios.

También contaron el número de folículos remanentes, en los cuales los óvulos habían sido destruidos.

"Encontramos que el olaparib redujo significativamente los folículos primordiales en un 36% en comparación con los ovarios de los ratones que no habían recibido el medicamento", dijo el Dr. Winship. "Detectamos una acumulación significativa de restos de folículos primordiales en ratones a los que se les administró olaparib, mientras que éstos se detectaron raramente en los ovarios de los ratones no tratados, lo que indica que es probable que el olaparib destruya los óvulos inmaduros.

El olaparib no afectó el crecimiento de los óvulos y los folículos ni los niveles hormonales.

"Si una droga mata los óvulos en crecimiento, la ovulación y la fertilidad pueden verse afectadas temporalmente, pero se pueden activar más óvulos de la reserva primordial inmadura y la ovulación se reanudará normalmente. Por el contrario, si se matan los óvulos primordiales, esto es más grave. Esto puede llevar finalmente a una completa infertilidad y a una menopausia temprana una vez que la reserva se ha ido. Hemos demostrado por primera vez, que el olaparib mata a los primigenios, pero no a los óvulos y folículos en crecimiento".

Aunque los ratones tratados con quimioterapia habían reducido el número de folículos primordiales en sus ovarios, los investigadores encontraron que el olaparib no exacerbó esta pérdida en comparación con los ratones que recibieron quimioterapia pero no el olaparib.

En su trabajo, los investigadores concluyen: "Dado que las medidas directas del número de folículos primordiales no son posibles en las mujeres, nuestros datos presentados aquí tienen importantes implicaciones clínicas. Las pacientes de cáncer femenino pueden presentar clínicamente ciclos menstruales regulares y concentraciones séricas de HAM dentro del rango normal después del tratamiento con olaparib, pero, sin saberlo, tienen una reserva ovárica de folículos primordiales significativamente reducida. La disminución de la reserva ovárica conduce a la infertilidad y a la menopausia prematura. Por lo tanto, se debe considerar la posibilidad de asesorar sobre la preservación de la fertilidad a las pacientes jóvenes antes del tratamiento con olaparib".

La hormona antimulleriana (HAM) se utiliza a menudo para evaluar la reserva de folículos en el ovario de una mujer, pero los niveles de HAM no se ven afectados por el olaparib, lo que podría dar lugar a una falsa sensación de tranquilidad entre las mujeres y sus médicos especialistas en fertilidad.

La profesora Kelly-Anne Phillips es oncóloga médica en el Centro Oncológico Peter MacCallum de Melbourne (Australia) y autora del documento.

Ella dijo: "Aunque el ensayo OlympiA de olaparib incluye a mujeres más jóvenes con cáncer de mama en sus primeras etapas, en la actualidad el fármaco está aprobado sólo para su uso en mujeres con cáncer de mama metastásico para las que la preservación de la fertilidad no es apropiada. Sin embargo, en el futuro, el olaparib y otros medicamentos similares podrían aprobarse para su uso en mujeres jóvenes, con la intención de curarlas de la enfermedad, y para estas mujeres la preservación de la fertilidad es una consideración importante". Por lo tanto, es muy importante comprender sus efectos en la función ovárica y alentamos a los investigadores a que consideren la posibilidad de medir la función ovárica y la fertilidad en futuros ensayos clínicos, de modo que dispongamos de datos de los seres humanos para apoyar o refutar los resultados de nuestro estudio en ratones".

La preservación de la fertilidad puede incluir la extracción y congelación de tejido ovárico, folículos u óvulos maduros antes del tratamiento con quimioterapia, olaparib u otros tratamientos contra el cáncer que tienen el potencial de dañar los ovarios y los óvulos.

Fuente: European Society of Human Reproduction and Embryology