Jude Children's Research Hospital, UCSF Benioff Children's Hospitals y Baylor College of Medicine están investigando la mejor manera de tratar la linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), un raro trastorno inmunológico.

Su trabajo, que aparece como una publicación avanzada en línea en Blood, detalla cómo la combinación de dos drogas puede ser un buen tratamiento para la HLH.

"Durante los últimos 20 años, el tratamiento para la HLH ha sido una combinación de las drogas dexametasona y etopósido", dijo la coautora principal Kim Nichols, M.D., de St. Jude Oncology. "Pero sabemos que muchos pacientes no responden a este régimen o recaen más tarde, así que excavamos en la biología para idear una estrategia de tratamiento diferente".

En la HLH, el sistema inmunológico se sobreactiva y las células inmunológicas producen citoquinas, que son químicos liberados en el torrente sanguíneo para tratar de reclutar y activar células inmunológicas adicionales. Los pacientes con HLH pueden experimentar un síndrome de tormenta de citoquinas donde tantas citoquinas empiezan a circular que se alimentan de sí mismas para impulsar aún más la activación inmunológica.

Hay varias citoquinas elevadas en pacientes con HLH.

Algunas de estas citoquinas se unen a receptores en la superficie de la célula. Cuando eso sucede, esos receptores reclutan y activan las Janus kinases (JAKs), que son moléculas de señalización.

Surge una nueva estrategia

Investigaciones anteriores de Nichols revelaron que el inhibidor JAK1/2 ruxolitinib tuvo un efecto positivo en modelos de ratón de HLH.

Al inhibir la vía JAK/STAT, el ruxolitinib interfiere con la comunicación de las citoquinas.

Nichols y su equipo querían entender mejor el mecanismo detrás de esto e investigar si alguna citoquina en particular era más importante de inhibir.

"Queríamos saber si alguna de las citoquinas que están elevadas en la HLH contribuyen a la resistencia a la dexametasona y, en caso afirmativo, si el bloqueo de la señalización de estas citoquinas podría revertir la resistencia al tratamiento", dijo la co-autora Katherine Verbist, Ph.D., de St.

El trabajo de los investigadores en líneas celulares y modelos de ratón determinó que de todas las citoquinas elevadas en la HLH, la interleucina-2 es de importancia crítica para impulsar la resistencia a la dexametasona.

La interleucina-2 es producida por células T activadas y promueve su supervivencia.

Los investigadores demostraron que al bloquear el efecto de la interleucina-2, las células T pueden ser resensibilizadas y destruidas por la dexametasona.

Los investigadores descubrieron que la combinación de dexametasona y ruxolitinib era significativamente más eficaz para aplacar los signos de la HLH en modelos animales en comparación con el tratamiento con cualquiera de las dos drogas por separado.

El estudio proporciona pruebas adicionales para apoyar la prueba de la combinación a través de un ensayo clínico.

"Pudimos tomar las lecciones aprendidas de nuestros estudios sobre la leucemia pediátrica, que también se trata a menudo con dexametasona, y aplicarlas a nuestro estudio de las citoquinas en la HLH", dijo la coautora principal Michelle Hermiston, M.D., Ph.D., de los Hospitales Infantiles Benioff de la UCSF.

"Como en la leucemia, pudimos demostrar que una citoquina específica que señalaba a través de la vía del JAK podía promover la resistencia al tratamiento".

Fuente e imagen: St Jude Children's Research Hospital